Produkt-Steckbrief

Tagrisso®

Tagrisso® (Osimertinib, AZD9291) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non small lung cancer, NSCLC) und einer positiven T790M Mutation des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (epidermal growth factor receptor, EGFR).1

Indikation

  • Tagrisso® ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokalfortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit EGFR T790M Mutation zugelassen. Die Indikation schließt sowohl Patienten ein, deren Erkrankung während oder nach der Therapie mit einem EGFR-TKI fortgeschritten ist, als auch solche mit T790M Mutation, die zuvor keinen EGFR-TKI erhalten haben.
  • Voraussetzung für die Therapie mit Tagrisso® ist das Vorhandensein der Mutation T790M. Die Bestimmung des T790M Mutationsstatus erfolgt per molekulargenetischer Testung anhand einer Tumorgewebe- oder alternativ Blutplasmaprobe.
  • 1x täglich 80 mg (1 Tablette) unabhängig von den Mahlzeiten, wasserlöslich
  • Die Behandlung erfolgt bis zum erneuten Progress der Erkrankung oder bis zum Auftreten unzumutbarer Nebenwirkungen.

Wirkprinzip

  • Tagrisso® ist ein oraler, hochselektiver, irreversibel bindender Inhibitor aktivierender EGFR Mutationen und der Mutation T790M.
  • TKIs der ersten und zweiten Generation blockieren die Signalwege des EGFRs und hemmen so das Tumorwachstum.3,4,5,6
  • In den meisten Fällen entwickeln die Tumorzellen jedoch nach 8 bis 16 Monaten eine Resistenz gegen die TKI-Behandlung. Die Folge ist das Fortschreiten der Erkrankung.7
  • Bei zwei Drittel der Patienten liegt die Resistenz im Auftreten einer weiteren Mutation in Exon 20 des EGFRs begründet.7 Es kommt zur Mutation T790M, bei der an Position 790 die Aminosäure Threonin durch Methionin ersetzt wird.8,9
  • Die T790M Mutation entsteht in der Regel unter einer EGFR-TKI-Therapie in der Erstlinie, die dadurch unwirksam wird.
  • Irreversibel bindende TKIs wie Tagrisso® überwinden die durch die T790M Mutation ausgelöste Resistenz durch kovalente Bindung.10
  • Der Wirkstoff zeigt kaum Aktivität gegenüber der Wildtypform des EGFRs.11

Abb. 2. AZD9291 ist ein hochselektiver, irreversibel bindender Inhibitor der EGFR und T790M Mutation mit einer geringen Aktivität gegen den EGFR Wildtyp (wt EGFR).11

Datenlage

  • Basis für die Zulassung von Tagrisso® sind zwei kombinierte AURA-Phase-II-Studien (AURA extension, AURA2)12,13 und die AURA-Phase-I-Expansionsstudie14. In den Studien wurde die Wirksamkeit von Osimertinib als Monotherapie bei TKI-vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem EGFR T790M mutationspositivem NSCLC untersucht.
  • Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) lag in den kombinierten AURA-Phase-II-Studien15 (n=411) bei 66,1 % (95 % KI [Konfidenzintervall] 61,2 % bis 70,7 %).
  • Das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) betrug 9,7 Monate (95 % KI 8,3 bis NE [not estimable]).
  • Die Ansprechdauer (duration of response, DOR) war zum Zeitpunkt der Auswertung noch nicht erreicht.

Verträglichkeit 1,15

  • Die gepoolte Datenanalyse der beiden AURA-Phase-II-Studien zeigt ein gutes Verträglichkeitsprofil für Tagrisso®.
  • Die meisten Nebenwirkungen waren mild bis moderat.

Tab. 1. Unerwünschte Arzneimittelwirkungen1

Mode of action

Quellen

1 Tagrisso® Fachinformation, Stand Februar 2016.
2 AstraZeneca Deutschland GmbH. Tagrisso® erhält als erstes Medikament EU-Zulassung für die Behandlung von Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem metastasiertem NSCLC; Pressemeldung vom 04. Februar 2016. Verfügbar unter http://www.astrazeneca.de/fachkreise/pressemeldungen. (Zugriff am 11.02.2016).
3 Sharma SV, et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:169-181.
4 Mok TS, et al. Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in Pulmonary Adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361:947-957.
5 Rosell R, et al. Erlotinib versus standard chemotherapy as first-line treatment for European patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (EURTAC): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2012;13:239-46.
6 Keating, GM. Afatinib: a review of its use in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Drugs. 2014:74(2):207-221.
7 Yu HA, et al, Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res. 2013;19:8 2240-2247.
8 Pao W, et al. Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain. PLoS Med. 2005;2:3:e73.
9 Kobayashi S, et al. EGFR mutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med. 2005;352:786-92
10 Yun CH, et al. The T790M Mutation in EGFR kinase causes drug resistance by increasing the affinity for ATP.PNAS. 2008;105:6:2070-5.
11 Cross DA, et al. AZD9291, an irreversible EGFR TKI, overcomes T790M-mediated resistance to EGFR inhibi- tors in lung cancer. Cancer Discov. 2014;4:1046-61.
12 National Institutes of Health. AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA). Verfügbar unter: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632?term=AURA+AZD9291&rank=1.%20%20%20%20%20A. (Zugriff am 11.02.2016).
13 National Institutes of Health. Phase II AZD9291 Open Label Study in NSCLC After Previous EGFR TKI Therapy in EGFR and T790M Mutation Positive Tumours (AURA2). Verfügbar unter:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02094261?term=AURA2&rank=1. (Zugriff am 11.02.2016).
14 Ramalingam SS, et al. AZD9291 in treatment-naïve EGFRm advanced NSCLC: AURA first-line cohort. Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer, Denver, Colorado, 6-9 September 2015. Abstract number 1232.
15 Goss GD, et al. AZD9291 in pre-treated patients with T790M positive advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): pooled analysis from two Phase II studies. Presented at the European Cancer Congress, Vienna, 25- 29 September 2015. Abstract number 3113.